epsiloneridani | daouar a écrit :
Les anticorps monoclonaux qui ciblent la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2 peuvent améliorer les résultats pour les patients atteints de COVID-19. Néanmoins, leur production en quantité suffisante pour une utilisation au niveau de la population lors d'une pandémie mondiale n'est ni techniquement ni financièrement réalisable.
De plus, de nombreux anticorps monoclonaux sont quelque peu sensibles à l'échappement viral en conférant des mutations ponctuelles dans leur épitope de reconnaissance sur le trimère de la glycoprotéine spike.
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Comme alternative aux anticorps monoclonaux, des travaux antérieurs ont utilisé la puissance de calcul pour concevoir des miniprotéines ayant la propension à bloquer l'interaction du domaine de liaison au récepteur (RBD) du SRAS-CoV-2 du trimère de la glycoprotéine de pointe avec son récepteur hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Ils ont été commodément surnommés "minibinders".
Dans ce nouvel article époustouflant sur le plan méthodologique, un important groupe de recherche des États-Unis a mis au point des versions multivalentes des minibinders - avec des géométries permettant l'engagement concomitant des trois RBD dans un seul trimère de la glycoprotéine spike, abordant ainsi de front le problème des mutations du SRAS-CoV-2.
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Afin d'évaluer le potentiel de leurs minibindres multivalents dans la prévention ou le traitement de l'infection par le SRAS-CoV-2 in vivo, les chercheurs ont évalué un traitement pré-exposition et post-exposition chez des souris transgéniques K18-hACE2 très sensibles.
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La principale protéine candidate reconnue était TRI2-2, qui s'est avérée capable de neutraliser efficacement les variantes historiques et actuelles du SRAS-CoV-2. En fait, il s'agit de la première miniprotéine mise au point pour engager la glycoprotéine spike de manière trivalente et avec une interaction de liaison intrinsèquement résistante à l'échappement.
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En outre, les meilleurs candidats peuvent neutraliser avec succès les variantes du SRAS-CoV-2 qui nous préoccupent, avec des valeurs de la concentration inhibitrice semi-maximale (CI50) de l'ordre du picomolaire. Ils peuvent également résister à l'échappement viral et fournir une protection suffisante chez les souris transgéniques humaines exprimant l'ECA2, très vulnérables, à la fois comme agents prophylactiques et comme agents de traitement.
Traduit avec www.DeepL.com/Translator (version gratuite)
https://i.imgur.com/h6NofJL.png
https://www.news-medical.net/news/2 [...] tions.aspx
Lien direct vers l'étude : https://www.biorxiv.org/content/10. [...] 7.451375v1
TL;DR : Des chercheurs ont conçu des sortes de "pinces" protéiniques, qui se lient aux 3 glycoprotéines de la spicule du Sars-Cov-2, l'empêchant d'infecter les cellules, et ce quelque soit le variant. Ils ont testé avec succès leur bidule sur des souris.
Le papier est très technique (et pas encore reviewé), un spécialiste dans la salle ?
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Pour vous expliquer le principe, il faut commencer par comprendre comment fonctionnent certains anticorps neutralisants contre le covid. Les anticorps sont des protéines dont le rôle est de s'accrocher aussi solidement que possible à une autre protéine qui n'a rien à faire dans l'organisme et qui est donc considérée comme un élément étranger et possiblement pathogène à éliminer. Quand l'anticorps se fixe, soit sa seule fixation va bloquer le fonctionnement normal de la protéine fixée (on parle d'anticorps neutralisant), soit d'autres éléments du système immunitaire font prendre le relais pour finir le boulot.
On a des millions d'anticorps différents dans l'organisme, chacun étant capable de reconnaitre et de cibler une cible très précise. Dans le cas qui nous intéresse, on est dans le cas d'anticorps neutralisant la protéine S. La protéine S a plusieurs fonctions, l'une d'entre elles étant de s'attacher au récepteur cellulaire ACE2 pour rentrer dans les cellules et s'y multiplier. Les anticorps d'où les auteurs sont partis vont aller s'attacher à S précisément à l'endroit qui permet à S de se fixer à ACE2. Donc les anticorps vont prendre la place de ACE2 qui ne peut plus être utilisée par le virus.
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Cependant, deux protéines qui se fixent l'une à l'autre, ce n'est pas on/off. La fixation va être plus ou moins efficace. En pratique, ces protéines vont passer leur temps à s'attacher et à se détacher. Plus l'association est efficace (on parle "d'affinité" ), plus elles vont passer de temps attachée l'une à l'autre. Deux protéines avec une forte affinité vont par exemple passer 99% ou 99,999999% etc... de leur temps attachée l'une à l'autre, tandis que des protéines avec une faible affinité s'attacheront de façon très transitoire.
Si on revient à S, ACE2 et les anticorps neutralisants. Quand S s'associe à ACE2, ça va déclencher l'entrée du virus dans la cellule. Ce processus est irréversible et se produit une seule fois. Donc (en simplifiant un peu) S a besoin de s'accrocher à ACE2 une seule fois au cours de sa "vie" pour remplir son rôle. Dans la situation sans anticorps, S va trouver un récepteur ACE2, ce qui va déclencher l'entrée du virus et c'est terminé, S a rempli son rôle et ce n'est plus un problème si elle se fait éliminer. Si on rajoute des anticorps, S va être bloquée par un anticorps et elle ne pourra pas se lier à ACE2. Puis du fait de l'affinité limitée de l'anitocprs pour S, l'anticorps va finir par se détacher. A ce moment, S va être "libre" et va pouvoir s'accrocher soit à nouveau à un anticorps, soit à ACE2. Et donc plus l'affinité de l'anticorps pour S est faible, plus S va avoir de chance de finalement s'accrocher à ACE2 et de remplir son rôle.
On veut donc des anticorps qui aient la plus grande affinité possible pour ACE2.
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C'est là qu'arrive l'article en question. Ils utilisent une ruse bien connue, celle de "l'avidité". On utilise le fait que S est une protéine "trimérique", c'est à dire que c'est en fait trois copies du même polypeptide qui s'accorchent l'un à l'autre pour former la protéine S. En pratique les anticorps ne se fixent pas à S dans son ensemble mais seulement à l'un de ces polypeptides. Et donc en pratique, on peut fixer trois anticorps à la fois sur la même protéine. Si on prend à présent une protéine hybride qu'on va appeler H, elle-même trimérique et capable de se lier à S de la même façon que l'anticorps, il se passe alors quelque chose d'intéressant. On va donc avoir deux protéines, S d'un côté et H de l'autre côté, capable de s'associer en 3 points. Pour les raisons d'affinité expliquées plus haut, ces différents points vont se faire et se défaire au cours du temps. Cependant tant qu'au moins un des trois points sera en place, les protéines H et S ne pourront pas se séparer. La protéine H a donc en pratique une affinité nettement plus forte pour S que l'anticorps dont on est parti. Elle va donc rester beaucoup plus longtemps fixée à S et donc S aura beaucoup plus de mal à se lier à son récepteur ACE2.
Je ne rentre pas dans les détails techniques mais de cette façon, à partir d'un anticorps même médiocre on peut obtenir une protéine qui se lie très efficacement à S. Il y a pas mal de travail pour concevoir cette protéine hybride et c'est ce qui est expliqué dans l'article.
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Et maintenant, est-ce que ça va marcher ?
On espère ! Les traitements à base d'anticorps (ou de dérivés comme ici) sont probablement ceux qui ont le plus de chances de traiter le covid en agissant directement sur le virus. Les traitements actuels de la maladie ne ciblent pas le virus, ils ciblent les symptômes ce qui est déjà très compliqué.
On va voir ce que ça donne chez l'Homme, il faut rester comme toujours très prudent tant que les essais cliniques n'ont pas débuté. On ne compte malheureusement plus les médicaments qui ont complètement échoué alors que sur le papier c'était extrêmement prometteur. C'est certainement une piste très intéressante mais on verra ce que ça donne en conditions réelles.
Le plus probable si ça marche, c'est que ce serait réservé aux cas graves et aux personnes à risque élevé de faire une forme grave, à commencer par les personnes immunodéprimées. On part sur des traitements qui seront très couteux donc ça ne pourra pas être utilisé sur une personnne qui tousse un peu. |