Le premier cas officiellement enregistré le 4 mars 1918 dans le camp militaire de Funston dépendant de Fort Riley au Kansas. La maladie s'y étend, et dès avril elle apparaît dans un cantonnement britannique à Rouen. L'épidémie se répand rapidement, par le biais des mouvements de troupes alliées, d'abord en Grande-Bretagne, puis aux États-Unis, et enfin en Italie et en Allemagne, atteignant son apogée durant le mois de juin 1918.  
Ces pays sont en guerre et censurent les informations sur la maladie pour ne pas affecter le moral des populations. Aussi, quand en mai 1918 la grippe atteint l'Espagne, la presse espagnole est-elle la première à en décrire les effets. C'est pour cette raison que l'épidémie a souvent été qualifiée en Europe de « grippe espagnole », sauf en Espagne où elle porte le sobriquet de « Soldat napolitain ».  
En juillet, l'Europe considère l'épidémie comme pratiquement terminée, bien qu'ayant atteint un nombre élevé d'individus, surtout dans les armées, mais s'étant manifestée sans gravité, étant de courte durée, et avec des symptômes classiques peu alarmants.  

Il était somme toute assez commun : durée d'incubation très courte (de 1 à 2 jours), immense majorité de cas bénins et mortalité habituelle d'environ 0,15 %, soit un cas mortel sur 700 malades, particulièrement chez les vieillards et les nourrissons, comme c'est encore le cas aujourd'hui. Ces cas mortels n'étaient pas dus au virus lui-même mais, du fait de l'affaiblissement de l'organisme qu'il entraîne, à des complications de maladies normalement non mortelles (bronchite, pneumonie...).

Cette grippe se caractérise d'abord par une très forte contagiosité : deux fois plus élevée qu'une grippe saisonnière et légèrement supérieure à un simple rhume. C'est cela qui lui permit de devenir une pandémie. Une fois arrivée en un lieu donné, l'épidémie s'étend rapidement du fait que les malades transportent et propagent le virus durant les deux premiers jours de leur infection, tout en ne présentant aucun symptôme ; or dans ces cas, le virus avait contaminé dès la première semaine, avant même les premiers morts, une impressionnante partie de la population.

Dans l'ensemble, ce ne fut non pas la grippe en elle-même, mais les complications pulmonaires qui la suivirent qui furent ainsi la cause principale des cas mortels. Avec les grippes précédentes, seuls 1 % des grippés présentaient des complications pulmonaires plus ou moins graves, et parmi ceux-ci, seuls 1 % des cas était mortels. Avec cette vague de grippe espagnole, ce fut près de 15 à 30 % des grippés qui présentèrent des complications pulmonaires, et environ 10 % de ces cas eurent une issue fatale. Soit, sur une population de 10 000 grippés, 100 complications pulmonaires, 1 décès pour les épidémies communes. Pour une épidémie de grippe espagnole, il y avait de 1 500 à 3 000 complications pulmonaires et de 150 à 300 décès. C'est-à-dire jusqu'à 300 fois plus de morts.

Les États-Unis sont brutalement submergés par cette épidémie nouvelle. Bon nombre de villes américaines sont paralysées du fait du grand nombre de malades, ainsi que du grand nombre de personnes refusant d'aller travailler.

Max C. Starkloff, médecin de la ville de Saint-Louis (Missouri) met en place un des premiers cas de distanciation sociale en médecine moderne, en ordonnant la limitation du nombre de personnes pouvant s'attrouper et en fermant les écoles. Saint-Louis a ainsi un des taux de mortalité les plus bas des États-Unis.

Des villes entières sont paralysées, autant par la maladie que par sa crainte. Aux États-Unis, l'épidémie perd enfin de sa force, après deux mois de choc : septembre, mois de la propagation, et octobre, mois des morts.  
En Europe, pour la France et la Grande-Bretagne, après une propagation en octobre (avec déjà un grand nombre de morts), c'est principalement novembre, en raison des infrastructures sanitaires débordées, qui voit les plus grandes vagues de mortalité.

Après deux mois d'accalmie, de décembre 1918 à janvier 1919, l'année 1919 voit étrangement une recrudescence importante du nombre de cas. Cette troisième « vague » est toutefois moins grave, les individus atteints lors des deux premières vagues présentant désormais une immunité, et ne pouvant donc ni être contaminés ni colporter le virus. Ce retour de la pandémie déclenche des foyers épidémiques disséminés sur la planète, notamment dans les régions jusqu'alors épargnées, comme l'Australie, où il ne sera résorbé qu'en août 1919.

Il est à noter, et c'est une spécificité de cette grippe, que le taux de mortalité est anormalement haut pour la tranche d'âge de 20 à 40 ans, qui représenta 50 % des décès, avec un pic anormal de la mortalité vers 30 ans. Cette tranche d'âge étant habituellement et clairement la moins touchée. L'atteinte préférentielle d'adultes jeunes pourrait peut-être s'expliquer par une relative immunisation des personnes plus âgées ayant été contaminées auparavant par un virus proche.

Après plus de 50 millions de morts emportés par la guerre et cette grippe, la pandémie s'achève définitivement vers le début de l'été 1919. En fait, elle s'est scindée en une lignée spécifiquement porcine et une spécifiquement humaine puis est devenue par la suite une grippe saisonnière sous une forme beaucoup moins virulente, évoluant par vagues tous les ans jusqu'à aujourd'hui (le virus père H1N1 étant repéré jusqu'en 1957, date à partir de laquelle il s'est réassorti en virus de type A, souche H2N2 de la « grippe asiatique », puis virus de type A, souche H3N2 de la « grippe de Hong Kong » de 1968), les grippes humaines actuelles provenant toutes du virus de 1918 à partir de combinaisons, mutations ou réassortiments