Myocardite
 
La clozapine est associée à un risque accru de myocardite qui, dans de rares cas, a été fatale. Le risque accru de myocardite est plus important pendant les deux premiers mois de traitement. De rares cas de cardiomyopathie avec évolution fatale ont également été rapportés (voir rubrique Mises en gardes et précautions d’emploi).
 
Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients présentant une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (ex: fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde (voir rubrique Mises en gardes et précautions d’emploi).
 
Si une myocardite ou une cardiomyopathie sont suspectées, le traitement par LEPONEX doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé immédiatement à un cardiologue.
 
Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d’emploi).

LEPONEX : ses effets indésirables
 
Résumé du profil de sécurité
 
Les effets indésirables de la clozapine sont, pour la plupart, déductibles de ses propriétés pharmacologiques.
 
Une exception importante étant sa propension à induire une agranulocytose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Du fait de ce risque, son emploi est réservé aux schizophrénies résistantes au traitement et aux troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même si la surveillance hématologique est une part essentielle de la prise en charge des patients traités par la clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves, qui ne peuvent être diagnostiqués à un stade précoce que par une observation soigneuse et un interrogatoire du patient en vue de prévenir la morbidité et la mortalité.
 
Les effets indésirables graves les plus rencontrés avec la clozapine sont l'agranulocytose, les convulsions, les effets cardiovasculaires et la fièvre (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les étourdissements, la tachycardie, la constipation et l'hyper-salivation.
 
Les données issues des essais cliniques ont montré qu'une proportion variable de patients traités par la clozapine (de 7,1% à 15,6%) avait interrompu le traitement en raison d'un évènement indésirable, en prenant en compte uniquement les évènements indésirables pouvant être raisonnablement liés à la clozapine. Les évènements les plus fréquents considérés comme étant à l'origine d'une interruption de traitement sont la leucopénie, la somnolence, les étourdissements (excluant le vertige) et les troubles psychotiques.
 
Systèmes sanguin et lymphatique
 
Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par LEPONEX. Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesser immédiatement la prise du traitement pour éviter le développement d'une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le Tableau 3 ci-dessous récapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée de traitement par LEPONEX.
 
Tableau 3. Incidence estimée de l'agranulocytose1
 
Période de traitement
 
 
Incidence de l'agranulocytose pour 100.000 personnes -semaines2 d'observation
 
semaines 0 à 18
 
 
32,0
 
semaines 19 à 52
 
 
2,3
 
semaines 53 et au delà
 
 
1,8
 
1Selon les données du registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) entre 1989 et 2001.
 
2L'unité "personne - temps" est la somme des périodes individuelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés au LEPONEX avant de présenter une agranulocytose. Par exemple, 100000 personnes - semaines peut correspondre à 1000 patients qui étaient dans le registre pendant 100 semaines (1000 x 100 = 100.000) ou chez 200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 x 500 = 100.000) avant de présenter une agranulocytose.
 
L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) (0 - 11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78 %. La majorité des cas (environ 70 %) surviennent au cours des 18 premières semaines de traitement.
 
Troubles du métabolisme et de la nutrition
 
Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l'exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapportée lors d'un traitement avec la clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acido-cétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par LEPONEX sans antécédent d'hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt du LEPONEX et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement. Quoique la plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète non insulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
 
Troubles du système nerveux
 
Les effets indésirables les plus couramment observés sont somnolence/sédation et sensations vertigineuses.
 
LEPONEX peut entraîner des modifications de l'EEG, y compris l'apparition de complexes pointes - ondes. Il abaisse le seuil épileptogène de manière dose-dépendante et peut provoquer des myoclonies ou des crises comitiales généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire si l'on augmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayant une épilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la dose et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseur et, la possibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise en compte avec les autres anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement par LEPONEX peut entraîner un délire.
 
Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez des patients sous LEPONEX traités au préalable par d'autres antipsychotiques. Des patients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autres antipsychotiques se sont améliorés sous LEPONEX.
 
Troubles cardiaques
 
Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes, peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement. La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par la rapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas de collapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avec parfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont été rapportés chez des patients traités par LEPONEX, en particulier quand l'ajustement initial des doses avait été trop agressif.
 
Une minorité de patients traités par LEPONEX a eu des modifications de l'ECG similaires à celles observées avec d'autres antipsychotiques, y compris un décalage du segment S-T et un aplatissement ou une inversion des ondes T, qui se normalisent après l'arrêt du LEPONEX. La signification clinique de ces modifications n'est pas élucidée. Toutefois, de telles anomalies ont été observées chez des patients atteints de myocardite, un diagnostic qu'il faut par conséquent envisager.
 
Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'épanchement péricardique et de myocardite, dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les deux premiers mois suivant l'instauration du traitement par LEPONEX. Les cas de cardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur du traitement.
 
Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas de myocardite (environ 14 %) et de péricardite/épanchement péricardique. On ne sait cependant pas si l'éosinophilie en est un facteur prédictif fiable.
 
Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex. : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. Les autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ceux mentionnés ci-dessus comprennent des symptômes pseudo-grippaux.
 
Des morts subites inexpliquées sont connues pour survenir chez les patients psychiatriques, chez les patients recevant un traitement antipsychotique classique mais aussi chez les patients non traités. Des décès de ce type ont été rapportés très rarement chez des patients traités par LEPONEX.
 
Troubles vasculaires
 
De rares cas de troubles thrombo-emboliques ont été rapportés.
 
Appareil respiratoire
 
Une dépression ou un arrêt respiratoire, avec ou sans collapsus circulatoire, sont survenus très rarement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
 
Appareil digestif
 
Une constipation et une sialorrhée sont observées très fréquemment, des nausées et vomissements fréquemment. L'apparition d'un iléus est très rare (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement par LEPONEX pourrait entraîner une dysphagie dans de rares cas. Une fausse route (inhalation d'aliments ingérés) risque de se produire chez les patients présentant une dysphagie ou sous l'effet d'un surdosage aigu.
 
Atteintes hépato-biliaires
 
Une élévation transitoire et asymptomatique des enzymes hépatiques et, de façon rare, une hépatite ou un ictère cholestatique peuvent survenir. Très rarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été signalés. En cas d'apparition d'un ictère, le traitement par LEPONEX doit être arrêté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.
 
Atteintes rénales
 
Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été observés en association à un traitement par LEPONEX.
 
Atteintes des organes de reproduction
 
De très rares cas de priapisme ont été signalés.
 
Troubles généraux
 
Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chez des patients recevant LEPONEX en monothérapie ou en association à du lithium ou à d'autres médicaments agissant sur le SNC.
 
Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
 
Tableau des effets indésirables
 
Le Tableau 4 ci-dessous résume les effets indésirables signalés spontanément et lors des essais cliniques.
 
Tableau 4. Fréquence estimée des événements indésirables survenus sous traitement, d'après les notifications spontanées et lors des essais cliniques
 
Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 - < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 - < 1/100), rare (≥ 1/10.000 - < 1/1.000) et très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
 
Affections hématologiques et du système lymphatique
 
Fréquent :
 
 
Leucopénie / diminution des GB / neutropénie, éosinophilie, leucocytose
 
Peu fréquent :
 
 
Agranulocytose
 
Rare :
 
 
Anémie
 
Très rare :
 
 
Thrombopénie, thrombocytémie
 
Affections endocriniennes
 
Fréquence indéterminée:
 
 
Pseudo-phéochromotycome*
 
Troubles du métabolisme et de la nutrition
 
Fréquent :
 
 
Prise de poids
 
Rare :
 
 
Diabète, tolérance au glucose diminuée
 
Très rare :
 
 
Coma diabétique hyperosmolaire, acidocétose, hyperglycémie sévère, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie
 
Affections psychiatriques
 
Fréquent :
 
 
Dysarthrie
 
Peu fréquent :
 
 
Dysphémie
 
Rare :
 
 
Agitation, nervosité
 
Affections du système nerveux
 
Très fréquent :
 
 
Somnolence/ sédation, sensation vertigineuse
 
Fréquent :
 
 
Crises épileptiques/convulsions/secousses myocloniques, symptômes extrapyramidaux, akathisie, tremblements, rigidité, céphalée
 
Peu fréquent :
 
 
Syndrome malin des neuroleptiques
 
Rare :
 
 
Confusion, délire
 
Très rare :
 
 
Dyskinésies tardives, symptômes obsessionnels compulsifs
 
Fréquence indéterminée :
 
 
Syndrome cholinergique (après un arrêt brutal)*, modifications de l'électroencéphalogramme*
 
Affections oculaires
 
Fréquent :
 
 
Vision floue
 
Affections cardiaques
 
Très fréquent :
 
 
Tachycardie
 
Fréquent :
 
 
Modifications de l'électrocardiogramme
 
Rare :
 
 
Collapsus circulatoire, arythmies, myocardite, péricardite/épanchement péricardique
 
Très rare :
 
 
Cardiomyopathie, arrêt cardiaque
 
Fréquence indéterminée :
 
 
Infarctus du myocarde pouvant être fatal*, douleur thoracique/angor*
 
Affections vasculaires
 
Fréquent :
 
 
Syncope, hypotension orthostatique,hypertension
 
Rare:
 
 
Thromboembolie
 
Fréquence indéterminée :
 
 
Thromboembolie veineuse
 
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
 
Rare :
 
 
Fausse route, pneumonie et infection du tractus respiratoire inférieur pouvant être fatal
 
Très rare :
 
 
Dépression ou arrêt respiratoire
 
Fréquence indéterminée :
 
 
Congestion nasale*
 
Affections gastro-intestinales
 
Très fréquent :
 
 
Constipation, sialorrhée
 
Fréquent :
 
 
Nausées, vomissements, anorexie, sécheresse de la bouche
 
Rare :
 
 
Dysphagie
 
Très rare :
 
 
Occlusion intestinale / iléus paralytique / fécalome, augmentation de volume de la glande parotide
 
Fréquence indéterminée :
 
 
Diarrhée*, gêne abdominale/brûlures d'estomac/dyspepsie*
 
Affections hépatobiliaires
 
Fréquent :
 
 
Elévation des enzymes hépatiques
 
Rare :
 
 
Pancréatite, hépatite, ictère cholestatique
 
Très rare :
 
 
Nécrose hépatique fulminante
 
Fréquence indéterminée :
 
 
Stéatose hépatique*, nécrose hépatique*, hépatotoxicité*, fibrose hépatique*, cirrhose hépatique*, troubles hépatiques incluant ces évènements hépatiques conduisant à des conséquences engageant le pronostic vital telles que des lésions du foie (hépatiques, cholestatiques et mixtes), une insuffisance hépatique pouvant être fatale et une transplantation hépatique*.
 
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
 
Très rare :
 
 
Réactions cutanées
 
Affections musculo-squelettiques
 
Fréquence indéterminée :
 
 
Faiblesse musculaire*, spasmes musculaires*, douleurs musculaires*
 
Affections du rein et des voies urinaires
 
Fréquent :
 
 
Rétention urinaire, incontinence urinaire
 
Très rare :
 
 
Néphrite interstitielle
 
Fréquence indéterminée :
 
 
Insuffisance rénale*
 
Enurésie nocturne*
 
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
 
Fréquence indéterminée :
 
 
Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir 4.6)
 
Affections des organes de reproduction et du sein
 
Très rare :
 
 
Priapisme
 
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
 
Fréquent :
 
 
Hyperthermie bénigne, perturbations de la sudation et de la régulation thermique, fièvre, fatigue
 
Très rare:
 
 
Mort subite inexpliquée
 
Investigations
 
Rare :
 
 
Augmentation de la CPK
 
*Effets indésirables issus de l'expérience après commercialisation via les rapports de cas spontanés et de la littérature.
 
De très rares cas de tachycardie ventriculaire et d'allongement de l'intervalle QT qui pourraient être associés à des torsades de pointes ont été observés bien qu'il n'y ait pas de relation clairement établie avec l'utilisation de ce médicament.
 
Déclaration des effets indésirables suspectés
 
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.